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初步破解“细胞清道夫”形成之谜(新知)

2022/11/28 15:12:48 来源:人民日报

生物学界有一个重要的生理现象——细胞自噬。所谓细胞自噬,就是指细胞通过形成一个名为自噬体的双层膜囊状结构,包裹细胞质的一部分,并运送到溶酶体,进行降解及回收利用的过程。细胞自噬的功能主要有两个:一是在胁迫环境下,自噬可以将一部分胞质降解成氨基酸等,为细胞存活提供能量和物质,这是细胞的一种自我存活机制;二是清除错误折叠的蛋白质、衰老或损伤的细胞器等“垃圾”,以维持细胞及机体的正常功能。因此,自噬体又被称为“细胞清道夫”。如果自噬异常,会导致细胞中的“垃圾”积累,从而引发多种疾病,比如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩脊髓侧索硬化症(俗称渐冻症)等多种神经退行性疾病。因此,对自噬的深入研究有助于揭示相关疾病的发病机理,开发新的诊疗手段。

那么,多细胞生物中的自噬体这个“细胞清道夫”是怎么形成的?中科院生物物理所张宏课题组前不久在《细胞》杂志发表了他们的最新研究成果,在国际同行中引发关注。该研究表明,细胞内质网表面的钙瞬变是自噬的起始信号,进而开启了研究自噬起始的新方向。

张宏介绍,自噬过程在多细胞生物中高度保守。而且,多细胞生物自噬远较单细胞酵母自噬复杂,包括多个特有的步骤。比如,在多细胞生物中,自噬体在内质网而不是溶酶体上形成。由此可以推断,多细胞生物自噬体的形成存在未知的重要参与基因。找到一个适用于遗传筛选的多细胞生物模型进行新自噬基因的筛选,对于深入探究这些过程的分子机制具有重要意义。

张宏课题组在研究线虫胚胎发育过程中,发现来源于卵母细胞的P颗粒蛋白在胚胎发育中可以被自噬清除。这一发现建立了首个适用于遗传筛选的多细胞生物自噬研究体系。利用该模型,课题组通过遗传筛选,鉴定了多个多细胞生物特有的新自噬基因——EPG基因。进一步的研究发现,这些新基因在多细胞生物自噬特有步骤中发挥作用,极大丰富了人们对多细胞生物自噬的理解。

张宏课题组发现,多细胞生物中,在自噬诱导条件下,FIP200/ATG13/ULK1复合物(对应于酵母的ATG1复合物)在内质网上形成凝聚体,然后招募下游自噬蛋白,进而启动自噬体的形成。

那么,内质网究竟释放了什么信号、导致FIP200复合物形成凝聚体?这是自噬领域一个长期悬而未决的科学难题。“经过多年研究,我们找到了这个问题的答案。”据张宏介绍,他们的研究发现,自噬诱导会导致内质网表面的钙瞬变/钙振荡,从而引起FIP200复合物通过液—液相分离形成凝聚体。之后,FIP200凝聚体与内质网膜蛋白结合,并把凝聚体稳定在内质网上,进而形成自噬起始位点。他们在线虫中鉴定的新自噬基因EPG—4,则能控制内质网外表面钙离子振荡的幅值、频率和持续时间。

据该论文的第一作者、助理研究员郑巧霞介绍,内质网的钙稳态失衡与阿尔茨海默病等多种神经退行性疾病的发生发展密切相关。因此,该研究有助于阐释内质网的钙失调导致神经退行性疾病中自噬异常的机理,为开发该类疾病的治疗药物和手段提供了新的科学基础。


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